近日，医学院/高研院曹轩团队杜琳娜博士应国际顶级期刊Journal of Hematology & Oncology（IF：47.8）的邀约，在该杂志发表题为“Cellular Senescence and Regulated Cell Death in Cancer: Mechanisms, Cross-regulatory Networks and Therapeutic Implications”的综述论文。
面对压力，癌细胞的命运并非简单地在“存活”与“死亡”之间二选一：它们可能进入细胞衰老——停止增殖但仍保持存活的状态，也可能启动多种调控性细胞死亡程序。细胞衰老可以成为抗癌防线：受损或癌前细胞停止分裂，免疫信号也可能促进其清除。但衰老具有两面性。衰老细胞仍有生物学活性，可释放炎症因子、生长因子及组织重塑酶，形成衰老相关分泌表型（SASP）。若这些细胞持续存在，SASP信号可能塑造有利于肿瘤的微环境，促进免疫逃逸、治疗耐受或复发；部分癌细胞还可能逃离衰老停滞，重新开始生长。
肿瘤细胞衰老与死亡的相互作用网络示意图
该综述区分了癌前细胞中的衰老、已形成肿瘤细胞的治疗诱导衰老，以及肿瘤微环境非恶性细胞的衰老——不同情境可能带来不同结果，将细胞的衰老与死亡纳入同一框架，阐释其如何共同影响肿瘤发生发展、治疗反应与复发，梳理二者之间的相互联系及在特定情境下可能发生的相互转变，并探讨这些发现对临床治疗策略的启示及其转化应用面临的挑战。该综述梳理了七种与癌症相关的调控性细胞死亡：细胞凋亡、铁死亡、自噬依赖性细胞死亡、程序性坏死、焦亡、parthanatos（PARP1过度激活相关细胞死亡）和铜死亡。它们的机制各异，对肿瘤控制和免疫反应的影响也可能不同。为解释细胞命运如何决定，该综述围绕相互作用的调控枢纽整合研究证据，包括DNA损伤应答（DDR）、p53、线粒体、自噬和表观遗传调控因子。这些系统共同感知压力的类型、强度和持续时间，并整合细胞的修复能力、代谢状态及微环境信息。因此，相似压力可能导致不同结局，从适应或衰老，到调控性细胞死亡。在一定背景下，衰老与死亡之间的许多关联甚至相互转变。
这一框架提示，治疗思路不应止于诱导衰老。一种正在探索的两阶段策略是：先通过抗癌治疗促使肿瘤细胞进入衰老，随后选择性清除持续存在的衰老细胞（衰老清除剂），抑制有害SASP信号（衰老调节剂），增强免疫监视，或激活互补的细胞死亡途径。临床前研究已提供一些联合治疗实例，例如先诱导衰老，再采用促凋亡治疗。不过，目前肿瘤领域多数衰老及细胞死亡靶向策略仍处于临床前阶段，现有临床经验尚不足以证明衰老清除疗法已可作为常规癌症治疗。
要推动转化，仍需回答若干关键问题：哪些生物标志物能够识别最可能获益的患者及衰老细胞群体；何时清除衰老细胞更合适；如何避免损伤具有生理益处的衰老细胞和正常组织；以及相关通路联系是否存在于完整的人体肿瘤中。作者建议开展生物标志物指导的研究、追踪治疗诱导衰老的时间变化、严格验证细胞命运转变的因果关系，并在肿瘤组织中进行空间层面的检验。该综述的核心观点是：应将细胞衰老与调控性细胞死亡作为相互关联、受情境影响的网络来研究；只有理清机制、时机与安全性，才有望据此优化联合治疗。
台州学院医学院/高研院杜琳娜博士为该论文的第一作者，台州学院研究生张钥钥为并列第一作者。医学院本科生梁若涵、周军副教授，台州市立医院夏贤武教授为共同作者。医学院/高研院曹轩教授为该论文的通讯作者，武汉同济医院/山西白求恩医院吴孔明教授、台州市立医院刘池波教授为共同通讯作者。台州学院为该论文的第一单位。该研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s13045-026-01847-x
文：张钥钥/图：杜琳娜/审核：林海斌、胡琼莹/责任编辑：徐贤
